Yaşlanma Bir Bozulma Değil, Programlı Bir Süreç Olabilir mi? Bilim İnsanının Açıklamaları

Bazı açılardan, yaşlanmayı gördüğümüz gibi biliriz; saçların beyazlamasından ciltteki kırışıklıklara kadar, motor, duyusal ve bilişsel yeteneklerdeki düşüşlere kadar. Ancak, yaşlanmanın altında yatan biyoloji hala belirsizliklerle dolu bir konu. Birçok araştırma, yaşlanmanın, dış etkenlerden kaynaklanan moleküler (protein veya DNA gibi) yapılar, organeller, hücreler veya tüm organların kaçınılmaz bozulmasının doğrudan bir sonucu olduğu teorisini desteklemektedir. Vücudun onarım mekanizmaları bu değişikliklerle başa çıkamadığında, tıpkı bakımı yetersiz ve tamircisi az olan bir fabrika gibi, bilinen yaşlanma belirtileri ortaya çıkar ve sonunda ölüm gerçekleşir.

Ancak, hücre biyoloğu Junyue Cao‘nun belirttiği gibi, bu fikir mantıklı görünse de doğru değildir. Yaşlanma, rastgele ancak doğrusal bir yıpranma süreci değil, daha çok aşamalı, programlı ve düzenli bir olgudur. Cao, “Sistemin bozulması, çok erken bir aşamada programlanır” diyor. Rockefeller Üniversitesi’ndeki Laboratuvar of Single-Cell Genomics and Population Dynamics‘in başındaki Cao, farelerdeki yaşlanma sürecinin sistem genelinde bir görünüm sunan teknolojiler kullanarak, embriyonik gelişimdeki aşamalara benzer, moleküler sinyaller ve belirli hücre popülasyonlarındaki değişikliklerle tanımlanan ayrı yaşlanma aşamalarını ortaya koymuştur. İnsanlarda bu süreç, muhtemelen 30 yaşından önce başlar.

Cao’nun yaşlanmaya olan ilgisi, çocukluk yıllarında, ailesinin ölümlülüğünü deneyimlediği dönemde başladı. Birçok ergenin ölümle yüzleştiğinde şiir yazabileceği veya yıkıcı davranışlarda bulunabileceği bir dönemde, Cao bilime yöneldi. Yaşlanmayı yavaşlatmanın bir yolu bulmak onun yaşam boyu hedefi oldu ve bu nedenle üniversitede biyoloji okudu.

NeBilim sitesini Google’da tercih edilen kaynak olarak seç

İlk başta, Cao yaşlanmanın belirli proteinlerin ve protein ağlarının bozulmasının sonucu olduğuna inanıyordu. Ancak daha sonra, lisans eğitiminden sonra, laboratuvarda bu proteinleri belirlemeye çalıştığında, birçok farklı proteinin yaşlanmayla ilişkili olduğunu ve bu proteinlerin etkilerinin hücre tipine bağlı olarak değiştiğini fark etti. Bu durum, düşündüğünden daha karmaşık ve düzenli bir tablo ortaya koyuyordu.

Cao, binlerce hücredeki binlerce moleküler değişikliği içeren büyük miktarda veriye ihtiyaç duyduğunu anladı. Lisans eğitimi sırasında, embriyonik gelişimde bu dinamikleri ölçebilen yüksek verimli bir teknoloji geliştirdi. 2020 yılında Rockefeller’da kendi laboratuvarını kurduğunda, bu teknolojiyi yaşlanma çalışmalarına uyguladı.

Bir dizi deneyde, Cao ve ekibi, yaklaşık 50 erkek ve dişi farenin farklı yaşam aşamalarından (3, 6, 12, 16 ve 23 ay) alınan çeşitli organlardan 21 milyon hücreyi işledi ve her hücre için gen ifadesi verilerini topladı. “Bu son derece büyük ölçekli bir veri setidir” diyor Cao. “Hücrenin hangi organdan geldiğini ve kaç yaşında olduğunu biliyorsunuz, aynı zamanda kapsamlı moleküler bilgilere de sahipsiniz.” Her aşama, dramatik bir şekilde azalan veya artan belirli hücre tipleriyle tanımlandı.

Cao’nun Science dergisinde yayınlanan iki önemli çalışması, memelilerin yaşlandıkça vücuttaki hücrelerin radikal bir şekilde yeniden dağıldığını ve bu sürecin nasıl yönlendirildiğine dair bazı epigenetik talimatları ortaya koymaktadır. “Yaşlanmada moleküler değişiklikler olabilir” diyor Cao, “ancak bunların hepsi, hücre topluluğunun yeniden düzenlenmesiyle sonuçlanır.”

Quantamagazine ile konuşan Cao, yaşlanma teorisinin kanıtlarını, her aşamada neler olduğunu ve neden yaşlanan memelilerin yaprak döken ağaçlara benzediğini anlattı. Röportaj, anlaşılırlığı artırmak için kısaltılmış ve düzenlenmiştir.

Hücre biyoloğunuzla, yaşlanmaya yönelik yaklaşımınız zaman içinde nasıl gelişti?

Lisans eğitimindeyken, yaşlanma sorununu çözmenin bir ilaç bulmak olduğuna inanıyordum. Hayvanların yaşam süresini artıracak sihirli bir ilaç veya kimyasal geliştireceğimizi düşünüyordum. Bu nedenle, peptitleri tasarlayarak yaşlanmayla ilişkili moleküllere hedef alan bir laboratuvarda çalıştım. Ancak büyük zorluk, hangi moleküllere hedefleneceğini bilmememizdi.

Lisans eğitiminden sonra, Maine merkezli bir biyomedikal araştırma kuruluşu olan Jackson Laboratory’de araştırmacı asistanı olarak çalışarak farelerde yaşlanmayla ilişkili moleküler yolları inceledim. Bu yolları inceleyerek bir hedef belirleyebileceğimizi ve buradan da yaşam süresini artırmak için ilaçlar geliştirebileceğimizi düşündüm.

Ancak birkaç yıl sonra, yaşlanmanın tek bir yol veya hedefle açıklanamayacağını öğrendim. Birçok farklı yol içeriyordu ve bu yolların vücuttaki farklı hücre tipleri üzerinde çok farklı etkileri vardı. Yaşlanmanın moleküler düzeyde nasıl ilerlediğini anlamak istedim.

Bunu nasıl yaptınız?

Büyük bir zorluk, yaşlanmanın moleküler yapılar, organeller, hücreler, organlar ve tüm vücut gibi birçok farklı seviyede gerçekleşmesidir. Bu değişiklikleri ölçmek için hem yüksek verimli (yani sadece bir hücre veya hücre tipini değil, tüm organizmadaki milyonlarca hücreyi tarayabilen) hem de yüksek çözünürlüklü (hücresel ve moleküler düzeyde çok ayrıntılı değişiklikleri görebilen) bir teknolojiye ihtiyaç vardı.

Lisans eğitimi sırasında, embriyonik gelişimdeki dinamikleri ölçebilen yüksek verimli bir teknoloji geliştirdim. Rockefeller’da kendi laboratuvarımı kurduğumda, bu teknolojiyi yaşlanma çalışmalarına uyguladım.

Bu deneyleri nasıl yaptınız ve onlardan neler öğrendiniz?

Bir dizi çalışmada, farklı yaşlardaki (3, 6, 12, 16 ve 23 ay) yaklaşık 50 erkek ve dişi farenin çeşitli organlarından 21 milyon hücreyi işledik. Her hücre için 20.000 gen ifadesi verisini topladık ve bu bilgileri kullanarak hücre tiplerini tanımladık. Ardından, hücre popülasyonlarının dinamiklerini takip ettik.

Her hücre tipinin yaşlanmayla değişmediğini gördük. 536 ana hücre tipi ve 1828 alt tip belirledik. Bu alt tiplerin sadece yaklaşık dörtte biri önemli bir değişiklik gösterdi. Diğerleri, yaşam boyunca stabil kaldı.

Tüm hücrelerin aynı şekilde etkilenmemesi şaşırtıcı. Yaşlanmaya karşı daha savunmasız olan belirli hücre popülasyonları var.

Bu değişimler ne zaman gerçekleşiyor?

İlk aşamada (farelerde 3 ila 6 ay, insanlarda yaklaşık 20 ila 30 yaş), bazı yağ ve kas hücreleri ile beyinde farklı dokuları yeniden üretebilen iki olgunlaşmamış hücre tipinin kaybolduğunu gördük.

Farelerde 6 ila 12 ay (insanlarda 30’lu ve 40’lı yaşlar) arasında, vücudun dokularını korumak için gerekli olan hücrelerin dramatik bir şekilde azaldığını gördük. Bunlar arasında tendonların ana bileşeni olan hücreler, kan damarlarını stabilize eden hücreler, kolonun düz kas hücreleri ve toksinleri temizleyen böbrek epitel hücreleri yer alıyor. Ayrıca, bağırsak gibi belirli dokuları koruyan bazı bağışıklık hücrelerinin de azaldığını gördük.

Farelerde yaklaşık 12 ay (insanlarda 40’li ve 50’li yaşlar) civarında, hücre kaybı yerine hücre artışı dönemi başlıyor. İlk aşamada, bağışıklık hücreleri baskın olsa da akciğerler, böbrekler ve diğer organlardaki bazı hücrelerin de arttığını gördük. Farelerde yaklaşık 16 ay (insanlarda geç 50’li yaşlar ve sonrası) civarında, özel olarak yaşlanmaya bağlı bağışıklık hücrelerinin artışı başlıyor. Bu kontrolsüz hücreler, zamanla sistemin yıkımına yol açabilir ve aynı zamanda kalp hastalığı, artrit, kanser ve kronik solunum yolu hastalıkları gibi inflamatuar durumlara yatkınlığı artırabilir.

Bu aşamaların insanlarda da gözlemlendiğine dair bir kanıt var mı?

Evet, araştırmacılar, orta yaşlı insanlarda görülen “ani yaşlanma” fenomenini gözlemlediler ve bu durum, hücre popülasyonlarının dinamiklerini gösteren Bulgularımızla tutarlıdır. Araştırmacılar, insanlardan alınan kanda protein imzalarını analiz ettiklerinde, 40’li yaşların ortasından 50’li yaşların sonuna kadar önemli bir değişiklik görüyorlar. İnsanlar da genellikle orta yaşta fonksiyonel bir düşüş yaşıyor ve bu dönemde aynı zamanda kanser ve bazı nörodejeneratif hastalıklara yatkınlık artıyor.

Yaşlanma hakkında ne gibi bilgiler sağlıyorsunuz?

Daha önce, yaşlanmanın moleküler yapılar gibi rastgele hasarın birikimi olduğuna inanılırdı. Ancak, yaşlanmanın doğrusal bir süreç olmadığını, daha çok aşamalı ve koordineli değişikliklerin olduğu bir süreç olduğunu gösterdik. Yaşlanmanın sadece moleküler hasar değil, aynı zamanda hücre topluluğunun yeniden düzenlenmesiyle de ilgili olduğunu ortaya koyduk.